Хирургия » Где пройти генетическую экспертизу на синдром ушера

 

Универсальный генетический тест - лаборатория

08.02.2017, 22:33

рефракция аккомодация

Фолиевая кислота при беременности.

Фолиевая кислота – это необходимый элемент в синтезе ДНК и иммунных клеток, она необходима для правильного развития плаценты и нормального функционирования беременности.

Известно, что не у всех женщин метаболизм фолиевой кислоты проходит одинаково. Есть генетические факторы, когда присутствует дефект определенных генов, ответственных за синтез метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR 7211 и 7571, MTR 7581 и MTRR 7591) - ферментов, метаболизирующих фолиевую кислоту, необходимую для переработки гомоцистеинa в метионин (фолатный цикл).

Своевременное определение таких мутаций у женщины позволит принять профилактические меры и избежать неприятных последствий связанных с нарушением метаболизма этого витамина.

Исследование на носительство мутаций MTHFR 677 C>T, MTHFR 1298 A>C, MTR 2756 A>G, MTRR 66 A>G уже включено в универсальный генетический тест (только для женщин).

Важные в развитии генетической тромбофилии полиморфизмы:

1. F2: 20210 G>A

F2 или протромбин в системе свертываемости крови входит в перечень одного из главных ее компонентов. Ведь именно в процессе расщепления протромбина, из него образуется тромбин, который необходим для формирования кровяного сгустка. При увеличении экспрессии гена, что является мутантным, количество протромбина может быть в несколько раз выше нормы. Такую мутацию человек наследует за аутосомно-доминантным типом. Но это указывает на то, что тромбофилией страдает даже гетерозиготный носитель измененного гена (G>A). Носители А варианта полиморфизма обладают большим риском летального случая в периоде после операции, а также во время лечения новообразований и других болезней, без учета генетической склонности человека к тромбозу. Гетерозиготными носителями, по данным статистики, являются около 3% людей европеоидной расы. Клинически полиморфизм. F2: 20210 G>A проявляется необъяснимым бесплодием, гестозами во время беременности исостоянием преэклампсии, преждевременной отслойкой плаценты, невынашиванием беременности, фетоплацентарной недостаточностью, задержкой внутриутробного развития плода или даже его гибелью; венозными и артериальными тромбозами и тромбоэмболией, нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда.

2. F5: 1691 G>A (Arg506Gln)

F5-ген отвечает за кодирование аминокислотной последовательности белка – фактора Лейдена, что являетсякоагуляционным фактором V (проакцилерином). Функция этого фактора заключается в активации преобразования из протромбина тромбина. Так как при полиморфизме данного гена в 1691 позиции заменяется нуклеотидное основание гуанина на аденин, то по соотношению к аминокислотам – аргинин заменяется на глутамин в положении 506. Таким образом, активная форма фактора Лейдена, что расщепляет регулирующий фермент и вызывает гиперкоагуляцию крови, то есть ее повышенную свертываемость, - становиться более устойчивой. Клинически полиморфизм F5: 1691 G>A (Arg506Gln) проявляется тромбоэмболиями, инфарктом миокарда, инсультами. Также представляет угрозу при беременности, усложняя ее течение, и может спровоцировать не только на ранних сроках выкидыш, но и повлиять на развитие плода, вызвав его отставание. Распространенность мутации этого гена среди людей европейского типа составляет до 6%.

3. F7: 10976 G>A (Arg353Gln)

При активации фактора VII, он взаимодействует с III фактором, активизируя IX и X факторы системы гемостаза, то есть коагуляционный фактор VII принимает непосредственное участие в образовании кровяного сгустка. При наличии варианта 353Gln (10976A) понижается экспрессия гена VII фактора, и это служит защитным моментом процесса развития инфаркта миокарда и тромбозов. Распространенность такого варианта среди лиц европейской популяции составляет от 10 до 20 %.

4. F13: G>T (Val34Leu)

Фактор свертываемости крови 13 (F13) представляет собой энзим (фермент), что отвечает за последнюю стадию в процессе коагуляции крови. Этот фактор является плазменным гликопротеином, который циркулирует в крови. Кроме основной функции во время свертывания крови, данный фактор еще и стабилизирует клеточную поверхность мембран. Распространенность в европейской популяции составляет около 20%.

5. FGB: -455 G>A

Фибриноген в процессе повреждения кровеносных сосудов переходит в иную форму – фибрин, что является основным компонентом кровяного сгустка. Если присутствует мутация -455А фибриногена бета, который обозначается FGB, то повышается экспрессия гена. Вследствие этого в крови поднимается уровень фибриногена, а, соответственно, и увеличивается риск тромбообразования. Распространенность мутации данного гена среди европейской популяции составляет от 5 до 10%. Клинически полиморфизм FGB: -455 G>A проявляется инсультами, тромбоэмболиями, тромбозами глубоких вен на нижних конечностях, невынашиванием беременности, привычными абортами, плацентарной недостаточностью.

6. ITGA2: 807 C>T (Phe224 Phe)

Ген ITGA2 отвечает за кодирование аминокислотной последовательности специализированных тромбоцитарных рецепторов (интегринов), за участия которых тромбоцит взаимодействует с белками тканей во время повреждения сосудистой стенки. Благодаря своим рецепторам, тромбоциты могут образовать в области повреждения монослой, что будет важным условием в активации следующих компонентов в цепной реакции свертывания крови, из-за которой организм предохраняется от кровопотерь. При наличии мутации, изменяются свойства рецепторов тромбоцитов, увеличивается скорость их склеивания, что повышает риск возникновения тромбофилии. Частота встречаемости данной мутации составляет от 5 до 7%.

7. ITGB3: 1565 T>C (Leu33Pro)

ITGB3 – это тромбоцитарный рецептор фибриногена. Его также называют гликобелком-3а (GPIIIa), он участвует в процессах сигнализации и межклеточной адгезии. Именно этот белок обеспечивает взаимосвязь между тромбоцитом и фибриногеном, что содержится в плазме крови, вследствие чего происходит быстрая агрегация (склеивание) тромбоцитов, и закупорка поверхности поврежденного эпителия. Мутация 33P ITGB3 вызывает повышенную склонность тромбоцитов к склеиванию, а это, в свою очередь, повышает риск возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Часто у людей, при таком полиморфизме, отмечается снижение эффективности действия аспирина, как тромболитического средства. Важно также отметить, что данная мутация усугубляет влияние других полиморфизмов (к примеру, мутации Лейден). Распространенность мутации ITGB3: 1565 T>C (Leu33Pro) в европейской популяции – от 8 до 15%.

8. SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G

SERPINE-1 или PAI-1 является ингибитором активатора плазминогена, и представляет собой один из главных компонентом противосвертывающей системы. Данный белок выступает регулятором тканевых активаторов плазминогена. При такой мутации снижается активность системы, что рассасывает тромбы и повышается риск их образования. Распространенность полиморфизма среди людей европейской популяции составляет от 5 до 8%.

Метилентетрагидрофолат редуктаза, иначе называемая MTHFR, представляет собой фермент, который в организме человека кодируется геном MTHFR. Фермент ответственен за деметилирование гомоцистеина и за его последующее превращение в метионин. Стоит отметить, что генетический полиморфизм, связанный с этим геном сегодня недостаточно изучен. В начале XXI века учёным было известно 24 полиморфизма. Из них наиболее изучены были только два однонуклеотидных полиморфизма (ОНП): 677 C>T (Ala222Val) и 1298 A>C (Glu429Ala). Стоит отметить, что дефицитметилентетрагидрофолат редуктазы вызван лишь теми мутациями, которые возникают на ОНП C677T (Ala222Val).

Особое значение для диагностики представляют не отдельные мутации, а разные комбинации вариантов аллельных полиморфизмов генов в одном генотипе, ассоциированных с гипергомоцистеинемией. Мутация 677T значительно повышает риск развития умеренной гипергомоцистеинемии, в особенности если это происходит на фоне понижения фолатного статуса. Такая генетическая предрасположенность в сочетании с погрешностью в питании неизбежно приведёт к увеличению рисков развития незаращения у плода нервной трубки. Стоит отметить, что современные учёные уже доказали связь этого дефекта развития плода с гомозиготностью женщины по аллелю 677Т. Однако дефект нервной трубки плода, который обусловлен низким фолатным статусом беременной, не всегда связан с аллелем 677Т. Этот факт указывает на то, что фолиевая кислота играет очень важную роль в процессе вынашивания полноценного плода, она должна поступать в организм женщины своевременно и в необходимых количествах.

Стоит отметить, что сочетание низкого фолатного статуса с аллелем 677Т сопряжено с большими рисками развития дефекта нервной трубки у плода, чем наличие каждого из этих факторов по отдельности.

Исследования показали, что у беременных с сосудистыми заболеваниями повышаются риски развития нефропатии, что хорошо согласуется с теорией о влиянии на организм женщины высоких концентраций гомоцистеина. Кроме того, есть совершенно достоверные источники, подтверждающие, что повышение гомоцистеина в крови имеет непосредственное отношение к развитию эндотелиальной дисфункции при беременности. Стоит отметить, что частота аллеля 677Т повышается не только при гестозе (позднем токсикозе), но и при других осложнениях беременности (задержке роста плода, отслойке плаценты, антенатальной смерти плода). Если же к этой проблеме прибавляются другие факторы риска, то в значительной мере повышается риск раннего выкидыша.

Генотип 677ТТ у женщины располагает к развитию состояния дефицита фолиевой кислоты в организме. У небеременных женщин этот фактор может проявляться только в эритроцитах, а фолатный уровень в плазме может быть не нарушен. Однако, на фоне беременности у гомозиготных женщин может отмечаться снижение концентрации фолатов в плазме крови.

Ещё один вариант полиморфизма гена MTHFR – это замена нуклеотида А (аденина) на С (цитозин) в позиции 1298. При этом у людей гомозиготных по мутации А1298С происходит снижение активности фермента MTHFR примерно до 60% от нормы. Предполагается, что связано оно с его ингибитором S-аденозилметионином. Если сравнивать с полиморфизмом С677Т, гомозиготность и гетерозиготность по мутации А1298С не отмечает снижения уровня фолата в плазме и повышения концентрации общего гомоцистеина. Однако комбинация гетерозиготности 1298С и 677Т приводит не только к снижению активности фермента, но и к повышению концентрации гомоцистеина в плазме, а также к снижению уровня фолата, равно как и при гомозиготности 677Т. В литературе встречаются описания, что генотип MTHFR 677Т/Т при низком уровне фолатов может стать фактором риска развития состояний, которые связаны со снижением метилирования ДНК. Это может привести к неопластическому перерождению клеток. В свою очередь генотип MTHFR 1298С/С обладает подобными качествами даже при нормальном уровне фолатов.

Мутации в 1298 и 677 происходят в разных местах гена MTHFR. Имеются данные, что белок метилентетрагидрофолат редуктазы у лиц с генотипом 1298АС и 677СТ менее активен, чем у пациентов с нормальным MTHFR геном .

Теперь мы немного поговорим о полиморфизме 2756 A>G (Asp919Gly), который хоть и несколько реже, но всё-таки встречается у беременных женщин. За метилирование гомоцистеина отвечает фермент, который представляет собой витамин В12-зависимую метионин-синтеназу. При этом носители аллеля G более подвержены выраженному снижению гомоцистеина в плазме, если в ней повышается уровень фолатов. При этом аллель 2756G не является независимым фактором риска сердечнососудистых заболеваний, а напрямую ассоциируется с гипергомоцистеинемией. При наличии этой мутации у беременной женщины не исключаются различные патологии беременности, такие как синдром Дауна и незаращение костномозгового канала у плода. Если же к этому полиморфизму прибавляется дефицит витамина В12, то в значительной степени возрастает риск фетоплацентарной недостаточности, а также возрастают и риски патологии развития плода.

Полиморфизм 2756 A>G (Asp919Gly) – это не приговор! Своевременное определение уровня гомоцистеина в крови, сотрудничество с генетиком и богатая фолатами диета позволит свести все риски к минимуму и даст шанс на рождение здорового и крепкого малыша.

Как мы уже выяснили, за обратное превращение гомоцистеина в метионин отвечает метионин-синтеназа. Кофактором в этой реакции становится коболамин (витамин В12). Чтобы поддерживать постоянную активность метионин-синтеназы требуется восстановительное метилирование и выполняется оно с помощью метионин-синтеназа-редуктазы. К чему же приводит полиморфизм 66 A>G (Ile22Met)? В результате замены A>G снижается функциональная активность фермента, что является фактором риска для возникновения гипергомоцистеинемии. Этот фактор у беременных напрямую связан с дефицитом коболамина в плазме и может вызывать дефекты нервной трубки у плода.

Специалисты не рекомендуют принимать при беременности ингибиторы дигидрофолатредуктазы, которые блокируют фолиевую кислоту и препятствуют её преобразованию в активную форму (сульфасалазин, триметоприм, метотрексат или фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота).

Источник: http://www.genomed.ru/universalnyj-geneticheskij-t...


Теги к новости - Где пройти генетическую экспертизу на синдром ушера

Папка: Флеболог - Где пройти генетическую экспертизу на синдром ушера